陈宏山教授和高原青教授课题组揭示非经典天然免疫途径调控动脉粥样硬化

发布时间:2023-08-18浏览次数:10

2023817日,我院江苏省心脑血管药物重点实验室陈宏山教授和高原青教授课题组在Acta Pharmaceutica Sinica B(中科院一区,IF=14.5)发表题为《Non-canonical STING-PERK pathway dependent epigenetic regulation of vascular endothelial dysfunction via integrating IRF3 and NF-κB in inflammatory response》的研究论文。该研究论文通讯作者为大香伊煮蕉一人一煮一线心脑血管药物重点实验室陈宏山教授,高原青教授和南京医科大学第二附属医院心血管中心李庆国教授。第一作者为大香伊煮蕉一人一煮一线江苏省心脑血管药物重点实验室李雪松副教授、陈祥博士生和郑龙彬博士生。


血管内皮损伤是动脉粥样硬化形成的始动因素,调节内皮细胞炎症应答诱导内皮功能紊乱表观遗传调控机制有待深入。经典天然免疫途径cGAS-STING-TBK1和多种疾病相关,但是本研究发现其非经典途径cGAS-STING-PERK在血管内皮损伤所致动脉粥样硬化中起到主导地位。

本研究发现内皮细胞中异常脂质代谢致线粒体DNA氧化损伤(oxidized-mtDNA),增加oxidized-mtDNA与电压依赖性阴离子通道蛋白1VDAC1)互作,诱导线粒体通透性转换孔(mPTP)开放,促进oxidized-mtDNA释放入胞浆,激活非经典天然免疫STING-PERK通路,导致IRF3NF-kB异常活化,该通路可以上调BRD4表达并依赖其相分离特性整合活化IRF3NF-kB在炎症基因启动子区域形成超级增强子,促进炎症基因转录和翻译。功能验证发现,内皮特异性敲除STINGBRD4可有效降低斑块面积和缓解炎症。此外,骨髓移植实验证实,与巨噬细胞相比,内皮细胞STING活化在动脉粥样硬化中发挥更重要的作用。综上所述,本研究发现非经典天然免疫途径STING-PERK介导表观遗传调控机制在炎症应答所致血管内皮功能紊乱中发挥关键作用,为临床治疗AS提供了新的干预靶点和治疗策略。

该项研究工作得到了国家自然科学基金面上项目和青年项目等多项资金支持。

Model:Non-canonical STING–PERK pathway dependent epigenetic regulation of vascular

endothelial dysfunction promotes atherosclerosis via integrating IRF3, NF-κB and

BRD4 in inflammatory response, which shed new light for atherosclerosis therapy.


原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523003192?via%3Dihub


(撰稿/李雪松;审核/陈宏山)